Article
  • Characterization and Improved Dissolution Rate of Clopidogrel Solid Dispersion

  • Hyun Park, Jong Seon Baek, David Kim, Gi Won Lee, Ha Yan Jeon, Jeong Eun Song, Soon Young Lee, and Gilson Khang†

  • Dept. of BIN Convergence Tech, Dept. of PolymerNanoSci Tech & Advanced Organic Materials Engineering, Chonbuk National University, 567 Baekje-daero, Jeonju 54898, Korea

  • 클로피도그렐 황산수소염 고체분산체의 특성 및 용출률 개선

  • 박 현 · 백종선 · 김다윗 · 이기원 · 전하얀 · 송정은 · 이순영 · 강길선†

  • 전북대학교 BIN융합공학과, 고분자나노공학과, 유기신물질공학과, 고분자융합소재연구소

Abstract

Clopidogrel, effective for the prevention of ischemic stroke and myocardial infarction, is a poorly soluble drug with high crystallinity. In this study, the rotary evaporation method base on the solid dispersion method was used to increase the solubility of clopidogrel drug. At this time, PVP K-30 was used as a water-soluble carrier, and poloxamer was used as a surfactant. Physicochemical analysis of solid dispersions containing clopidogrel was carried out by scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffractometry (XRD) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). It was possible to know that the solid dispersion was amorphous via SEM, DSC, and XRD. As a result of FTIR, it was confirmed that salt was formed through interaction between clopidogrel and PVP K-30 molecule. Dissolution behavior in a simulated artificial gastric juice (pH 1.2) of clopidogrel in the solid dispersions was measured using HPLC. As a result of comparing the dissolution rates with commercial Reyon clopidogrel, it was confirmed that the solid dispersion dissolution rate through rotary evaporation was higher than Reyon clopidogrel.


허혈성 뇌졸중 및 심근경색 예방에 효과적인 클로피도그렐은 높은 결정성을 갖는 난용성 약물이다. 본 연구에서는 클로피도그렐 약물의 용해도를 높이기 위해서, 고체분산법을 바탕으로 한 회전증발법을 이용하였다. 이때, PVP K-30을 수용성 담체로 사용하였고, 폴록사머는 계면활성화제로 사용하였다. 클로피도그렐을 포접하는 고체분산체의 물리화학적 분석은 SEM, DSC, XRD, FTIR로 측정하였으며, SEM, DSC, XRD를 통하여 고체분산체가 무정형임을 알 수 있었고, FTIR의 결과로 클로피도그렐과 PVP K-30분자간 상호작용을 통해 염을 형성하고 있다는것을 확인할 수 있었다. 또한 제조된 고체분산체는 인공위액(pH 1.2)에서 방출을 실험하였으며 HPLC를 통하여 측정하였다. 시판제인 클로피도그렐 황산수소염(이연제약주식회사)과 용출률을 비교한 결과 회전증발을 통한 고체분산체의 용출률이 클로피도그렐 황산수소염(이연제약주식회사)보다 크다는 것을 확인하였다.


Keywords: clopidogrel, dissolution rate, rotary evaporation, solid dispersion

서 론

티에노피리딘 유도체인 클로피도그렐(chlopidogrel)은 허혈성 뇌졸중 및 심근경색 예방효과가 아스피린보다 우수한 것으로 보고된다(Figure 1).1 그러나 클로피도그렐은 물에 거의 용해되지 않는 난용성 약물로 체내에서 약물의 흡수가 낮아 제제화하는 과정에서 많은 어려움을 겪고 있다. 이러한 난용성 약물들의 대부분은 낮은 용해도로 인한 생체 이용률의 저하, 정제 크기 증가, 제제화의 어려움, 과량의 약물 복용, 경구 투여 후 생체 내 낮은 흡수율같은 문제점을 가지고 있어, 난용성 약물들의 용해도 향상을 위한 방법들이 연구되고 있다.2-11
수용성 고분자 약물이 균일하게 분산되는 것을 의미하는 고체분산체(solid dispersion, SD)는 약물의 생체 내·외 용출 특성을 개선함으로써, 경구 흡수율을 증가시키는 것으로 알려져 있다.12 또한 친수성 전달체 내에 난용성 약물과의 결합을 통하여 용해도 향상 및 용해 속도를 조절할 수 있다. 고체분산체의 제조 방법에는 용매증발법과 용융법이 있으며, 용매증발법은 진공건조, 동결건조, 분무건조, 회전증발 등의 방법이 있다.13-15 본 연구에서는 클로피도그렐의 난용성을 개선하기 위하여, 회전증발법을 이용하여 고체분산체를 제조하였다. 이때, 고분자는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP) K30를 사용하였으며 계면활성제로 폴록사머 407 (Poloxamer 407)를 사용하였다. PVP K30은 고체분산체의 제조와 정제, 캡슐제의 결합제로 이용될 뿐만 아니라, 난용성 약물의 용출률을 증가시키며 이를 조절할 수 있다. 또한 고체분산체의 물리화학적 특성을 관찰하고자 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC)와 X선-회절기(X-ray diffractometry, XRD) 분석을 통하여 결정성 변화를 관찰하였으며, 적외선 분광기(fourier transform infrared spectroscopy, FTIR) 분석을 통하여 화학적 변화를 관찰하였다. 또한 제조된 클로피도그렐 고체분산체(CSD)의 형태학적 변화를 관찰하기 위해 주사전자 현미경(scanning electron microscope, SEM)을 사용하였고, 난용성 약물의 가용화 특성을 분석하기 위해 고성능 액체크로마토크래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 사용하여 제조된 CSD의 용출특성을 관찰하였다.

References
  • 1. CAPRIE Steering Committee, Lancet, 348, 1329 (1996).
  •  
  • 2. J. S. Hwang, S. H. Kim, S. H. Cho, and K. M. Huh, Polym. Korea, 37, 442 (2013).
  •  
  • 3. C. Leuner and J. Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm., 50, 47 (2000).
  •  
  • 4. E. Y. Lee, M. J. Oh, S. Kim, K. Y. Seong, Y. H. Lee, S. J. Kim, H. S. She, D. Lee, and G. Khang, Polym. Korea, 35, 113 (2011).
  •  
  • 5. G. Khang, S. W. Kim, J. C. Cho, J. M. Rhee, S. C. Yoon, and H. B. Lee, Bio-Med. Mater. Eng., 11, 89 (2001).
  •  
  • 6. A. Alvarez-Laurena, J. F. Piniella, and E. Carrasco, J. Crystallogr. Spectrosc., 22, 323 (1992).
  •  
  • 7. D. Horter and J. B. Dressman, Adv. Drug Deliver. Rev., 46, 75 (2001).
  •  
  • 8. N. Rasenack and B. W. Muller, Pharmaceut. Res., 19, 1894 (2002).
  •  
  • 9. E. Merisko-Liversidge, G. G. Liversidge, and E. R. Cooper, Eur. J, Pharm. Sci., 18, 113 (2003).
  •  
  • 10. N. Rasenack, H. Hartenhauer, and B. W. Muller, Int. J. Pharm., 254, 137 (2003).
  •  
  • 11. D. J. van Drooge, W. L. J. Hinrichs, M. R. Visser, and H. W. Frijlink, Int. J. Pharm., 310, 220 (2006).
  •  
  • 12. Y. T. Kim, H. J. Park, Y. H. Lee, H. K. Hong, S. Eom, Y. K. Kim, E. Y. Lee, M. G. Choi, J. J. Lee, Y. B. Cho, and G. Khang, Polym. Korea, 33, 596 (2009).
  •  
  • 13. V. B. Pokharkar, L. P. Mandpe, M. N. Padamwar, A. A. Ambike, K. R. Mahadik, and A. Paradkar, Powder Technol., 167, 20 (2006).
  •  
  • 14. E. Rodier, H. Lochard, M. Sauceau, J. J. Letourneau, B. Freiss, and J. Fages, Eur. J. Pharm. Sci., 26, 184 (2005).
  •  
  • 15. T. Vilhelmsen, H. Eliasen, and T. Schaefer, Int. J. Pharm., 303, 132 (2005).
  •  
  • 16. S. W. Park, J. H. Lee, D. S. Kim, W. Kim, J. H. Park, S. I. Ahn, Y. T. Kim, H. S. Shin, J. M. Rhee, and G. Khang, Tissue Eng. Regen. Med., 5, 600 (2008).
  •  
  • 17. J. S. Park, J. S. Oh, J. M. Oh, Y. T. Kim, J. H. Lee, J. H. Mo, H. B. Lee, and G. Khang, Polym. Korea, 32, 193 (2008).
  •  
  • 18. H. Agrawal, N. Kaul, A. R. Paradkar, and K. R. Mahadik, Talanta, 61, 581 (2003).
  •  
  • 19. J. H. Lee, J. W. Yang, J. Y. Park, C. J. Lee, N. K. Jang, J. H. Shin, D. K. Lim, and G. Khang, J. Pharm. Invest., 45, 201 (2015).
  •  
  • 20. C. J. Lee, S. Y. Kim, H. G. Lee, J. W. Yang, J. Y. Park, S. R. Cha, D. K. Lim, D. W. Lee, and G. Khang, Polym. Korea, 38, 656 (2014).
  •  
  • 21. C. H. Kim, Y. S. Song, I. N. Choe, D. K. Kim, J. E. Song, N. Tripathy, D. W. Lee, and G. Khang. Inter. J. Tissue Regen., 7, 58 (2016).
  •  
  • 22. S. Housheh, A. Daoud, S. Trefi, M. Haroun, and M. F. Chehna, IJPSN, 7, 2371 (2014).
  •  
  • 23. J. K. Lee, K. H. Kim, G. B. Park, M. J. Kim, S. J. Kang, D. W. Lee, and G. Khang, Polym. Korea, 37, 28 (2012).
  •  
  • 24. Z. Zhang and S. Feng, Biomaterial, 27, 4025 (2006).
  •  
  • 25. H. Abdelkader, O. Y. Abdalla, and H. Salem, AAPS PharmSciTech., 9, 675 (2008).
  •  
  • Polymer(Korea) 폴리머
  • Frequency : Bimonthly(odd)
    ISSN 0379-153X(Print)
    ISSN 2234-8077(Online)
    Abbr. Polym. Korea
  • 2023 Impact Factor : 0.4
  • Indexed in SCIE

This Article

  • 2018; 42(2): 275-279

    Published online Mar 25, 2018

  • 10.7317/pk.2018.42.2.275
  • Received on Aug 23, 2017
  • Revised on Sep 14, 2017
  • Accepted on Sep 28, 2017

Correspondence to

  • Gilson Khang

  • Dept. of BIN Convergence Tech, Dept. of PolymerNanoSci Tech & Advanced Organic Materials Engineering, Chonbuk National University, 567 Baekje-daero, Jeonju 54898, Korea

  • E-mail: gskhang@jbnu.ac.kr
  • ORCID:
    0000-0002-6452-5653